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3499拉斯维加斯下载-(上海)有限公司徐德锋团队在新型CYP51/HDAC双靶点抑制剂研究中取得新进展

药学院 医学院(筹)胡航/文发布时间:2021-05-18

近期,徐德锋研究团队与上海海军军医大学盛春泉团队合作,开发了一种新型CYP51/HDAC双靶点抑制剂,用于治疗热带耐药念珠菌和新生隐球菌感染。


近年来,侵袭性真菌感染(IFIs)发病率明显上升,然而,临床上用于治疗IFIs的药物种类少、,疗效有限,且耐药现象愈发严重(尤其是唑类药物)。目前,已报道的唑类药物耐药机制主要有靶酶CYP51的过表达、靶酶的结构突变。此外有研究报道,HDAC抑制剂如SAHA和TSA等与唑类药物联用具有协同抗耐药真菌的作用。


基于此,徐德锋团队采用关键药效团融合原理,将CYP51抑制剂的Triazole和Phenyl同HDAC抑制剂的Linker和ZBG四个药效团进行融合,设计了CYP51/HDAC双靶点抑制剂。其中化合物A5显著降低了小鼠的肾脏和脑部荷菌量,并且其抑制小鼠脑部荷菌量效果优于阳性药FLC(图1)。


图1.CYP51/HDAC双靶点抑制剂的设计及其体内效果

 

真菌生物被膜和菌丝是重要的毒力因子,常见于接受体内植入物治疗和导管留置手术的IFIs患者。研究发现,化合物A5显著抑制热带耐药念珠菌和新生隐球菌毒力因子的产生(图2)。


图2.化合物A5对真菌毒力因子的抑制效果


该成果在线发表于《欧洲药物化学》(European Journal of Medicinal Chemistry),论文题目《羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)/组蛋白去乙酰化酶(HDAC)双重抑制剂治疗热带假丝酵母菌和新生隐球菌感染》(Lanosterol 14α-Demethylase (CYP51)/Histone Deacetylase (HDAC) Dual Inhibitors for Treatment of Candida tropicalis and Cryptococcus neoformans Infections.)。徐德锋指导的2018级硕士研究生朱天宝为论文第一作者,徐德锋教与海军军医大学盛春泉教授、刘娜副教授为论文共同通讯作者,3499拉斯维加斯下载为第一通讯单位。(通讯员/任涛 王忆波 审核/陈智栋 张继延 编辑/庄媛)

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